■本报记者 李晨琰

　　中国团队原创的新型碱基编辑疗法成功治疗β-地中海贫血。4月8日，国际学术期刊《自然》在线发表了一项临床研究成果：中国团队利用变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）开发的碱基编辑药物CS-101注射液在治疗β-地中海贫血的早期临床试验中取得突破性成功，所有接受治疗的输血依赖型患者均在短期内摆脱输血，重获健康造血能力。

　　该成果由上海科技大学、广西医科大学第一附属医院、复旦大学和正序生物合作完成，这是全球首个发表于《自然》主刊的碱基编辑药物临床研究。

　　“基因修正笔”精准改错

　　据统计，全球约7%的人口携带异常血红蛋白基因，相关疾病主要包括β-地中海贫血和镰刀型细胞贫血病。β-地中海贫血患者自身无法有效合成健康的血红蛋白。其中，输血依赖型（TDT）患者必须依靠每2至5周一次的规律输血来维持生命。然而，长期输血不仅面临着铁过载、感染等风险，终身治疗也给家庭与社会带来沉重负担。目前，除异基因造血干细胞移植外，该病尚缺乏根治性手段，而移植又面临配型难、排异风险高、费用昂贵等重重障碍。

　　有没有可能实现地中海贫血的功能性治愈？基因编辑技术被寄予厚望。目前，国际上已有一款基于CRISPR-Cas9（俗称“基因剪刀”）的血红蛋白病药物获批，但其在美国的定价高达约220万美元/次，让绝大多数家庭望而却步。

　　“与大众熟知的基因编辑技术CRISPR-Cas9不同，此次研究采用的是我们团队自主研发的变形式碱基编辑器（tBE）。”正序生物创始人、上海科技大学生命学院基因编辑中心主任陈佳解释，CRISPR-Cas9更像一把剪刀，通过切断DNA双链来破坏或替换错误基因，但“一刀切”存在着染色体片段丢失、重排等潜在风险；而tBE更像是“基因修正笔”，无需切断DNA双链，即可精准修改出错的特定DNA，理论上安全性更高。

　　不过在tBE开发过程中，陈佳团队也碰到了降低脱靶突变的难关。有时，突破就在灵光一现处。一次，陈佳在授课时突然想到，不妨采用经典的“锁-钥匙”设计：编辑器的初始编辑功能处于关闭状态，犹如带着一把锁；只有当两个定位器同时到达靶向位点时，“钥匙”才能组合完整去“开锁”，从而编辑功能被激活并精准编辑。经该团队反复试验，这种双定位器和“锁-钥匙”的精妙设计确保了极高的精确度和高效性。

　　患者均摆脱输血依赖超一年

　　利用这项全球领先技术，团队在体外对患者的造血干细胞进行精准碱基编辑，成功开发了碱基编辑疗法——CS-101注射液，并将其推进至IIT（研究者发起的临床研究）临床试验阶段。

　　陈佳介绍，本次在《自然》发表的研究共报告了5名输血依赖型β-地中海贫血患者的临床试验结果。所有患者在接受单次治疗后，平均仅16天就摆脱了输血依赖。治疗后3个月，总血红蛋白浓度平均恢复至12.4克/分升（接近健康人水平）；治疗后15个月，这一指标稳定在13.4克/分升左右。

　　目前，所有患者已持续摆脱输血依赖超过12个月，首位患者更是已超过28个月。临床数据表明，相较其他基于CRISPR分子剪刀型基因编辑技术的β-地贫疗法，CS-101可快速激活胎儿血红蛋白（HbF）的生成，在更短时间内实现中性粒细胞和血小板的植入，使患者迅速完成造血重建，更快达到健康人血红蛋白水平，更早摆脱输血依赖，这将减少患者住院时间及医疗资源占用。

　　截至目前，CS-101已成功治愈近20名海内外β-地中海贫血和镰刀型细胞贫血病患者，所有接受治疗的患者100%治愈，迅速摆脱输血依赖。“我们团队一开始对标的就是全球成药的最高标准。”陈佳回忆，这项从基础研究到技术创新再到临床转化的全链条创新，得益于上海科技大学对科研转化工作的包容与支持，“从创业第一天起，学校技术转移办公室就给了我们很多指导，帮我们打通了产学研的脉络。”

　　目前，CS-101注射液正在进行IND（新药临床研究）临床试验，临床数据与IIT临床研究的数据高度一致，全部接受治疗的患者均已脱离输血依赖，治愈率100%。团队正全力推进CS-101注射液成为全球首个获批上市的碱基编辑药物。