全文共4781字，阅读大约需要10分钟。

　　对公众而言，产品获批上市，意味着一场漫长研发攻坚的胜利。但对研发者而言，那只是另一段更长、更曲折的商业化道路的开始。

　　文 | 刘少明

　　当电子身高秤的数字定格在117.5厘米时，徐清开心地摸了摸女儿的发顶。

　　曾因身高150厘米而在求职时屡屡碰壁，徐清对女儿的身高格外敏感。在发现八个月大的女儿身形明显小于同龄人时，她当机立断带着女儿前往医院生长发育科就诊。

　　经过四年多的随访，女儿五岁那年被确诊为“生长激素缺乏症”，身高已落后标准值10厘米，生长激素治疗迫在眉睫。

　　医生告诉徐清，治疗的选择有两种：其一是短效生长激素，需每日注射；其二是长效生长激素，每周注射一次。徐清选择了“周治疗”，事实也证明了这一决定是正确的——对于注射，女儿始终表现出恐惧与抗拒。好在经过不断适应，原本需要全家动员、连哄带摁才能完成的注射任务，如今徐清一人就能顺利完成。

　　“如果没有长效制剂，我可能没有办法坚持下来。”徐清坦言。繁忙的工作、女儿强烈的抗拒以及潜在的亲子关系紧张等，都可能成为压垮她的稻草。经过19个月的治疗，女儿的身高曲线逐渐逼近同龄人的平均水平。

　　与徐清早早关注到女儿身高问题形成对比的是，许多父母常常认为孩子只是“长得晚”，想“再等等”，直到带孩子到医院检查，才发现骨龄已经闭合，错过了干预的最佳时机。

　　许多父母常常认为孩子只是“长得晚”，想“再等等”。（视觉中国/图）

　　徐清女儿无疑是幸运的：她不仅及时得到了专业干预，她的经历，也是超15万个接受长效生长激素治疗的患儿的真实缩影。

　　从上个世纪起，医药界就在不断探索生长激素长效化的解法。2014年，中国企业金赛药业打破僵局，获批上市全球首个聚乙二醇化长效生长激素，将给药频次从每天一次降至每周一次。

　　时间来到2025年，跨国公司与本土企业陆续提交上市申请或进入后期临床，长效生长激素市场或迎来“百花竞放”的新局面，为患者带来更多的选择。

　　而这一切的起点，早在2002年便已埋下伏笔。

　　1

　　曲折漫长的长效破局路

　　生长激素作为内源性激素，基本功能是促进生长，同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子[1]。

　　自上世纪五十年代首次从人垂体中提炼生长激素并用于治疗儿童侏儒症起，其应用便面临诸多掣肘：来源稀缺、产量稀少、纯度不足，更存在受供体病毒污染的风险。

　　直到上世纪八十年代，重组人生长激素（短效生长激素）相继问世，源头困境才得以纾解。而随着时代的变迁，治疗的焦点已从“可得性和有效性”，转向更棘手的“药物依从性”挑战。

　　行业调研显示，国内短效生长激素漏针率高达22%[2]，平均每五次注射中就有一次缺失。漏针导致的剂量不足，直接影响治疗效果。

　　研发长效制剂，在减少注射次数、提升依从性的同时，保障疗效与安全，成为一条必经之路。然而，这条道路面临着多重技术挑战。

　　早在1979年，科学家尝试将垂体衍生的人生长激素加入明胶中以延长其半衰期，这种原始方法很快被淘汰。1999年，美国上市了首个将重组人生长激素包载在聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球中的长效制剂，但最终因注射量大、不良反应明显，注射部位易产生硬结、红斑等，而黯然退市。2013年，韩国一款采用透明质酸（HA）缓释微球路线的长效制剂在欧洲获批，却因三年内未能成功上市而作罢[3]。

　　其间，多家国际头部药企也在长效化道路上接连折戟。从短效到长效，为何如此艰难？关键在于，人体自然分泌的生长激素是一种具有天然活性的蛋白质，在生理环境下很容易被降解清除。

　　困局之中，金赛药业于2002年踏上了长效生长激素的探索征途。

　　其工艺中心、原核工艺部负责人王俊才博士提到，长效化改造需同时突破三大技术瓶颈：维持较长时间的血药浓度、保留生物学活性、确保长期用药安全。挑战重重。

　　金赛药业创始人金磊博士上世纪九十年代在海外求学工作期间，便已深入该领域，关注大分子蛋白药物的稳定性与工艺难点。在他的带领下，金赛在国内率先推出短效生长激素，并在分泌型表达、活性维持、纯度控制等核心环节形成了工艺和数据积累，为后续长效制剂的开发提供了技术基础。

　　金磊博士（左三）。（金赛药业官网/图）

　　在启动长效化项目时，团队评估了多种技术路径，最终锚定聚乙二醇修饰路线。然而，聚乙二醇分子结构如何选择？何种构型能兼顾半衰期延长与活性保留？无数夜以继日的攻关之后，团队创新性锁定了独特的U型聚乙二醇40kDa的结构，成功将生长激素的半衰期从短短2小时适度延长至32小时。

　　“理想的长效药物设计目标是在保证药物浓度的同时，避免药物在体内产生蓄积而引发不良反应。”王俊才补充道，半衰期并非越长越好，32小时的半衰期是从患者的安全与便利性考量，基于团队多次试验的结果，可以使药物在一周内完全代谢。

　　2004年，金赛长效生长激素制剂即启动了Ⅰ期临床。作为国产自研的“全球首创”聚乙二醇化长效生长激素，它不仅要攻克科学验证难关，更面临中国药品监督与管理部门对全新技术的格外审慎。

　　“我们加做了很多前期的临床试验，经历了非常复杂曲折的过程，包括严格的GMP（生产质量管理体系）审查。”项目临床试验负责人、华中科技大学同济医学院附属同济医院罗小平教授回忆道。

　　这场马拉松式的研发，最终在2014年迎来阶段性成果，金赛长效生长激素获批用于生长激素缺乏症，将无数孩子从“每日注射”中解放。

　　长效制剂将无数孩子从“每日注射”中解放。（视觉中国/图）

　　2 上市之后是更长的道路

　　对公众而言，产品获批上市，意味着一场漫长研发攻坚的胜利。但对研发者而言，那只是另一段更长、更曲折的商业化道路的开始。

　　在临床试验中，药物的有效性和安全性已被反复验证。但正如王俊才所说：“真实世界的用药情况，远比临床试验期间复杂得多。”试验中的受试者经过严格筛选，而上市后的药物，面对的是差异巨大的个体——年龄、基础疾病、生活方式乃至地域条件，都可能影响疗效和不良反应的表现。

　　真实世界的考验，既在于规模，更在于它“不留情面”。那些在试验中不曾出现的个体反应、临床路径中的意外变量、家长执行中的细微差别……都会一点点浮现在日复一日的病例记录里。

　　时间跨度越长，这幅药物疗效与安全性的“画像”就越立体，越接近它的真实面貌。

　　上市的第一年，金赛便开始系统收集并分析临床反馈数据，建立起庞大的数据模型，将不良事件、疗效指标与生产工艺和原料质量从科学角度对应起来。很快，一个敏感而关键的变量浮现出来——聚乙二醇的纯度。

　　作为长效化的核心结构，任何微小杂质都可能改变聚乙二醇与短效生长激素的结合状态，进而影响药物表现。团队发现，不良反应率与聚乙二醇的纯度之间存在明显相关性。

　　但对供应商而言，金赛提出的接近百分之百的纯度几乎是“反常规”的要求：需要额外降低层析收率和增加重结晶工序次数，收率骤降，成本飙升，这与化学中间体生产行业一贯的“利润优先”逻辑背道而驰。几轮谈判后，现实依旧僵持。

　　最终，金赛做了一个“不经济”的决定——自己生产聚乙二醇。从工艺研发到中试验证，再到在敦化建立生产基地，直至通过国家药监局药审中心的备案，五年时间，高纯度聚乙二醇才得以实现量产。

　　除了高纯度的聚乙二醇，“我们还通过建成全球最大规模的分子排阻色谱层析柱，在第三纯化步骤已达到最终产品标准的基础上，增加一步分子排阻层析，来提升生长激素原液的纯度”，王俊才提到，每一个层步骤都会有一些收率的损失，而这一步骤，直接使每批生长激素收率损失20%，2015-2025年直接成本投入3亿元人民币。

　　分子排阻纯化设备。（金赛药业官网/图）

　　“生物制药的特殊性在于，它很难复制。”王俊才自1998年加入金赛，二十余年的职业轨迹几乎与生长激素的研发和工艺改进重叠。尤其是长效制剂上市后的十年，金磊博士让他“只做一件事”——改进工艺，提升质量，“这条路没有终点，也很难有捷径。”

　　在北京协和医院内分泌科的伍学焱教授看来，从短效到长效的变化，就像“从绿皮车到高铁”的跃迁，而这种跃迁，并不意味着停下脚步，“在药物上市后对其进行长期的观察，那是硬道理。研发阶段的临床试验固然重要，但受试者数量有限、人群相对单一。”十多年的临床实践，让他见证了长效制剂的蜕变——从“创新疗法”发展为日常诊疗中的“一个普通武器”。

　　这种转变背后，是长期真实世界数据带来的信心，不仅为产品本身提供循证支持，也为行业后续研究、监管决策和临床实践提供参考。

　　早在重组人生长激素在国际上的广泛应用后，就催生了多个重要的真实世界监测数据库，例如美国的国家生长协作研究（NCGS）数据库、澳大利亚和新西兰生长数据库（Ozgrow）。这些数据库早已成为学术研究、临床指南制定的重要参考。

　　在国内，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组（CSPEM）于2017年建立了生长发育研究数据库，对国内使用生长激素的病例进行持续监测，用于学术研究与交流。2014年国内长效针剂上市后，学组对近3000个病例开展了Ⅳ期临床和长期随访，记录涵盖诊疗过程、不良事件等关键数据，至今仍在进行。

　　罗小平教授表示，长效化不仅是半衰期的延长，更是药物释放稳定性、免疫安全性与大规模生产可行性的系统平衡。分子设计的科学性、药效稳定的可控性以及真实世界临床研究数据都是支撑长效生长激素长期疗效和安全性的证据。

　　3 从身高到代谢的革命

　　上市十年，长效生长激素在真实世界中不断接受检验，也在这一过程中拓展了新的适应症。海量的真实世界数据如同一张地图，标记出一条条潜在的治疗路径。

　　罗小平教授回忆，“当时我们发现，除了生长激素缺乏症，还有一些疾病患者也可以通过生长激素治疗获益。”比如，小于胎龄儿、特发性矮小、特纳综合征以及小胖威利综合征等。

　　这些临床新增的研究与真实世界的数据监测同步进行，如今，这些探索已有实质性进展，金赛长效生长激素制剂目前已获批生长激素缺乏症、特纳综合征、特发性矮小三类适应症，可覆盖约80%的矮小症儿童。

　　临床的积累也带来了新的发现——生长激素的临床获益不仅体现在身高增长，其对代谢相关领域的影响也进入了研究视野。

　　由伍学焱教授牵头的《生长激素相关肝硬化诊治专家共识》和《生长激素缺乏相关衰老治疗的专家共识》于2025年7月相继发布，将生长激素的应用边界进一步拓宽，打破了公众对生长激素“只关乎身高”的固有印象。

　　他指出，垂体前叶功能减退症患者因长期缺乏生长激素，可能出现肝硬化及并发症，而补充治疗可以改善这一过程；成人生长激素缺乏的表现与衰老的临床表型相似。

　　换句话说，生长激素不仅影响身高，它在代谢调节方面的作用，可能关乎生命质量乃至寿命。

　　“生长激素不是万能的灵药，也绝不是洪水猛兽。”伍教授笑着说，“发布这些共识，就是希望能引起国内外同行对于生长激素的代谢作用，以及激素之间相互作用的重视与重新审视。”

　　而患者端的期待在于给药体验的提高，谈到女儿的治疗计划时，徐清直言：“（女儿）她应该打到明年年底就结束了。如果能有一个月打一次的，那就更好了。”

　　行业也正在加速布局超长效制剂的研发——王俊才透露，包括“月制剂”在内的多种方案正在推进，透皮给药、口服制剂等新型给药方式也在探索中。

　　行业正在加速布局超长效制剂的研发。（金赛药业官网/图）

　　放眼全球，长效生长激素的技术路线正日益多元：前药技术（如TransCon）、非共价白蛋白结合技术、融合蛋白技术等方案也正在路上。可以预见，下一个十年，国际竞争将更加激烈，也将催生更多突破性成果。

　　2025年，金赛药业两款生长激素产品同时收录进新版《中华人民共和国药典》。王俊才感慨：“这是对产品安全性、有效性和质量可控性的最高认可。”但他也清楚，这依然不是终点。

　　8月26日，长春高新发布公告，公司子公司金赛药业生长激素月制剂GenSci134收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》，其境内生产药品注册临床试验申请获得受理。该药物拟用于治疗因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢和特发性身材矮小。

　　就像十年前，他们站在长效制剂的起跑线上，面对的是工艺精进与质量革命；十年后，他们面对的，是更广泛的适应症、更长效的制剂、更便捷的给药方式，以及生长激素在代谢和健康管理领域的全新可能。

　　从身高到代谢，从每周到每月，从注射到可能的透皮或口服——这条路，依旧很长，但方向清晰可见。

　　新十年，仍在路上。

　　（徐清为化名）

　　参考资料：

　　[1]王卫平等.儿科学(第九版).人民卫生出版社.2018

　　[2]中国儿童生长激素使用情况研究.安永智库.2021

　　[3]刘清扬,张娟,后子靖,等.长效生长激素制剂研究现状及进展.中国新药杂志, 2024

　　（专题）

作者：南方周末